Moderní genová léčba DMD prodlužuje život a zlepšuje jeho kvalitu
Pátá mezinárodní odborná konference péče o pacienty se svalovou dystrofií, zejména typu Duchenne, upozornila na potřebu zlepšování péče jako společný úkol pro pacienty, lékaře i politiky. Ve třech panelech konference vystoupili lékaři, zástupci pacientských organizací, sociálních služeb a zdravotnického výzkumu z ČR i zahraničí a shodli se v tom, že zapojení pacientů a advokační činnost pacientských organizací pomáhá posouvat systém péče správným směrem. Konferenci pořádala pacientská organizace Parent Project CZ spolu s FN Motol a 2. LF UK v Praze.
Duchenneova svalová dystrofie (DMD) je nejčastější geneticky podmíněné svalové onemocnění dětského věku, postihuje asi jednoho z 3 500 až 5 000 živě narozených chlapců. Vzhledem k tomu, že se jedná o nemoc vázanou na chromozom X, u dívek se vyskytuje jen v extrémně vzácných případech. Nemoc je způsobena mutací v genu pro dystrofin, bílkovinu na vnitřním povrchu membrány svalové buňky. Pokud chybí, dochází k dysregulaci pohybu ve svalových vláknech, k jejich mechanickému poškození a postupné přeměně na vazivo a tuk. DMD se projevuje progresivním ochabováním a ztrátou svalové hmoty. První symptomy bývají patrné ve dvou letech dítěte, kdy má problémy s chůzí, vstáváním ze země, s chůzí do schodů. S postupující progresí nemoci jsou pacienti upoutáni na vozík, odkázáni na dýchací podporu či léčbu srdečního selhání.
Základem je neurologická péče, avšak postupem času je nezbytná také péče rehabilitační, endokrinologická, gastrointestinální a nutriční, respirační, kardiologická, ortopedická a psychosociální, včetně péče o zdraví kostí. Vzhledem ke stále modernějším terapiím se daří prodlužovat délku života těchto pacientů a přibývá těch, kteří z dětské péče přecházejí do péče pro dospělé. Vedle potřeby multioborové spolupráce to s sebou nese i potřebu změny v sociální oblasti, aby ti, kdo si to přejí, mohli žít svým samostatným životem.
„Důležité je, že klinický průběh onemocnění se díky nově přicházející léčbě mění. Pokud dnes máme chlapce, který má ve dvou, třech letech první příznaky nemoci, předpokládáme, že s vysokou pravděpodobností jejich osud nebude tak těžký, jako je nyní třeba u 30letých pacientů, a že průběh jejich onemocnění bude modifikován právě novými přicházejícími léky,“ uvedla doc. MUDr. Jana Haberlová, primářka Kliniky dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol a současně vedoucí lékařka a zakladatelka Neuromuskulárního centra na této klinice. Právě toto pracoviště získalo pod jejím vedením mezinárodní certifikaci specializovaného centra pro pacienty s DMD, a to jako první v Evropě. Velkou zásluhu na tom mají i aktivity pacientské organizace Parent Project CZ založené rodiči, jejichž děti se narodily se svalovou dystrofií Duchenne/Becker a dalšími vzácnými nervosvalovými onemocněními raného věku. Spolek sdružuje pacienty, jejich rodiče a další rodinné příslušníky a v ČR působí od roku 2001, kdy navázal na fungování stejnojmenné organizace v USA založené v roce 1994.
Moderní léky zdaleka nejsou pro všechny
Ačkoli diagnostika a její algoritmus není složitý, je potřeba diagnózu stanovit co nejdříve kvůli genetickému potvrzení nemoci a znalosti typu patogenní varianty onemocnění, od níž se odvíjí další léčba. Vedle příznakové léčby má dnes v některých zemích až 40 procent chlapců s DMD kauzální terapii. Ta sice onemocnění zcela nevyléčí, ale modifikuje jeho průběh. Celosvětově byly schváleny čtyři léky nové generace: Exondys51 (účinný u 13 % pacientů), Vyondya53 (8 %), Amondys45 (8 %) a Translarna (13 %), které jsou určeny pro pacienty s určitým typem onemocnění. V EU, a tedy i v ČR, byla zatím schválena pouze Translarna.
V ČR žijí stovky chlapců a dnes již i mužů s DMD a každým rokem se narodí deset až třináct dalších s touto poruchou. Počty těch, kteří u nás mají tuto léčbu dostupnou, jsou velmi malé. „Celorepublikově máme asi 16 pacientů na Translarně, další tři léky jsou v ČR dostupné pouze formou klinické studie a jde o jednotlivé pacienty, kteří se do nich mají možnost zapojit a z kauzální léčby profitovat. Tyto léky ovlivňují přepis genetické informace, nejde tedy o klasickou genovou terapii. Úskalím exon‑skippingové terapie je, že nemění genetickou informaci pacienta, neřeší problém, ale jen ho moduluje, a je tudíž potřeba ji podávat celoživotně. Ideálně by tyto léky měly měnit fenotyp Duchenne na méně závažný fenotyp Becker, což může znamenat normální věk dožití, a dokonce oddálení ztráty schopnosti chůze až do dospělosti,“ vysvětlila doc. Haberlová. V praxi je léčba zahajována zatím spíše v pozdějším věku a je velmi nákladná.
V ČR péči o pacienty s DMD zajišťuje síť neuromuskulárních center (4 NM centra pro dětské pacienty a 9 center pro dospělé), z čehož mají dvě pracoviště statut centra s vysoce specializovanou péčí a jsou součástí evropského programu referenční sítě ERN‑NMD. V Neuromuskulárním centru Kliniky dětské neurologie FN Motol mají aktuálně v péči 82 chlapců s DMD, z toho 20 procent má dostupnou kauzální léčbu. Deset chlapců je léčeno Translarnou, sedm je na terapii dalšími léky na principu exon skipping (51, 45 a 53) formou účasti v klinické studii experimentální léčby, dva pacienti jsou na léčbě experimentálním pamrevlumabem (humánní monoklonální protilátka inhibující aktivitu faktoru CTGF, který způsobuje chronické vazivovatění tkáně a poškození orgánů při dlouhodobé fibróze; podávání léku nezávisí na konkrétní mutaci a užívá se souběžně s kortikosteroidy) a čtyři jsou léčeni novým typem kortikosteroidů vamorolonem.
Péče o dětské pacienty se svalovou dystrofií je v Česku na světové úrovni. „Přesto je potřeba navyšovat kapacity a erudici neuromuskulárních center, zejména z důvodu příchodu nových léčiv, problematický je přechod do péče pro dospělé. Veškerý pokrok v diagnostice a léčbě DMD je možný pouze s účastí klinického výzkumu a multioborové mezinárodní spolupráce. Zásadní roli zde hrají pacientské organizace,“ zdůraznila doc. Haberlová s doplněním, že dobrou úroveň péče dokládá i skutečnost, že ČR bude v roce 2024 poprvé hostit světový svalový kongres.
Koordinace péče o dospělé pacienty s dystrofií pokračuje
Individuální přístup a léčba na míru jsou základem pro další rozvoj péče. „K lepšímu se posouvá i péče o dospělé pacienty, která ještě před několika lety téměř neexistovala. Nyní pacientů přibývá a pro rozvoj této péče byly zvoleny dvě cesty. První je systémová, kdy se v dlouhodobém horizontu budeme snažit vybudovat aspoň jednu nemocnici, v níž se budou pacienti scházet. Druhou cestou je zkoordinovat to, co již máme. V dospělosti přicházejí do popředí jiné specializace než v dětství, především spánková péče, kardiologie, výživa atd. Aktuálně tato péče stojí na jednotlivých ochotných odbornících a mnohdy je potřeba velmi individuální a často inovativní přístup. Dnes sice máme k dispozici standardy péče, ty jsou ale jen velmi základním vodítkem, většinou se v nich lékař nedočte, co a jak má přesně dělat, a musí sám pátrat,“ uvedla MUDr. Karolína Podolská z 1. LF UK a VFN v Praze a koordinátorka terénního odborného týmu v organizaci Parent Project CZ.
Současným cílem je vybudovat propojenou síť odborníků, kteří budou mít dystrofiky v péči, sdílet informace o pacientovi a společně vytvářet plán péče. Snahou je péči centralizovat a postupně již s předstihem připravovat rodiny na přechod do dospělé péče. Spolu s tím je nezbytné otevírat téma samostatnosti a zapojení se do společnosti ve snaze umožnit dospělým pacientům s dystrofií kvalitní život s ohledem na jejich preference. V tomto směru jsme v ČR velmi pozadu.
Aktuální situace přechodu do dospělé péče je řešena individuálně. Na jedné straně je to komplexní péče ve VFN v Praze, kde je již navázána spolupráce s mnoha odborníky. Na druhé straně, někteří preferují zůstat v Motole, kde se péče o dospělé také pomalu etabluje. Velkým každodenním problémem ale podle MUDr. Podolské zůstává lůžková péče o tyto dospělé pacienty a management urgentních stavů a možnost hospitalizace spolu s pečujícími.
„Aktuálně máme v péči na naší klinice zhruba 25 dospělých pacientů. Díky velkému úsilí dr. Podolské z Parent Projectu CZ dochází k zajištění sítě odborníků v rámci celé VFN, kdy spolupracujeme s kardiologem, osteologem, nutricionistou, k dispozici v rámci kliniky máme i fyzioterapeuta nebo logopeda. Péče se rozšířila, ale naráží na limity,“ zhodnotila současnou situaci MUDr. Simona Dostálová, Ph.D., z Neurologické kliniky a Centra klinických neurověd 1. LF UK a VFN v Praze. Jak dodává, péče zde není poskytována v jedné budově, jako je to možné v Motole, proto je vše organizačně náročnější. Vzhledem k tomu, že pacienti nejsou jen z Prahy, dojíždění je pro ně složité a některé kontroly jsou i po půl roce, snaží se lékaři vše zkoordinovat tak, aby při jedné návštěvě ve VFN bylo obsaženo co nejvíce vyšetření. Pro další zlepšení péče jsou podle MUDr. Dostálové klíčové lepší prostorové možnosti, včetně vybudování bezbariérového pokoje s příslušenstvím, na což již nyní existuje projekt. „Do budoucna bude možná problém v intenzivistické péči, kolega, který s námi spolupracuje, nyní stačí pacienty zajistit, protože těch, kteří intenzivní péči potřebují, není zatím tolik. S tím, jak se zlepšuje péče, se zvyšuje věk dožití, takže počítáme s tím, že bude docházet k nárůstu pacientů, a tady myslím narazíme na limity jak personální, tak i lůžkové, protože intenzivistické lůžko je obecně nedostupné. Jestliže budeme mít za pět let dvojnásobek pacientů, nebude reálné to za současných podmínek personálně zvládnout,“ uvedla pro MT MUDr. Dostálová.
Klíčová role pacientských organizací
Kašlací asistent, příslušenství k neinvazivní plicní ventilaci nebo dostupnost sociálních a zdravotních služeb v domácím prostředí zásadně pomáhají v péči o pacienty se svalovou dystrofií. Řada potřebných pomůcek i léčivých přípravků je dnes hrazena, a to díky úsilí pacientských organizací. „Je to dlouhodobá, mravenčí práce, která na první pohled často není vidět. Ale za každým dílčím úspěchem jsou stovky hodin práce. Ať už jednání na ministerstvech, nebo noci strávené studováním a přípravou podkladů na taková jednání,“ popisuje Ing. Jitka Reineltová, předsedkyně Parent Project CZ a členka Pacientské rady MZ ČR.
Důležitá v péči o pacienty je také spolupráce se zahraničními pacientskými organizacemi a budování dobré pozice u Evropské lékové agentury (EMA) a amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). I na těchto úrovních působí aktivní pacienti. Mohou ovlivnit či pomoci urychlit proces schvalování léků a vývoj léčiv obecně. Příkladem neúnavného advokáta na národní i mezinárodní úrovni je hlavní host konference Pat Furlongová, zakladatelka největší neziskové organizace zaměřené na nervosvalová onemocnění Parent Project Muscular Dystrophy, která byla za svůj přínos světu vzácných onemocnění oceněna mnoha tituly.
„Parent Project CZ je v tom často jedním z iniciátorů, ale všechny tyto aktivity jsou běh na dlouhou trať. Pokud bych však měl uvést příklad velmi úspěšné práce, bylo by to zajištění účasti pacientských organizací na hodnoticích a rozhodovacích procesech při stanovení úhrady pro léky na vzácná onemocnění,“ říká Ing. René Břečťan, místopředseda Parent Project CZ. Hlavním zájmem organizace je zlepšování kvality života pacientů prostřednictvím zkvalitnění sociální a zdravotní péče, šíření povědomí o nemoci, sledování novinek ve výzkumu i v péči v zahraničí. Spolek realizuje terénní práci s rodinou, úzce spolupracuje s odborníky ze všech relevantních oborů, organizuje pobytové akce a konference, zaštiťuje klinické studie v ČR a stal se i inspirací pro obdobnou mladší organizaci na Slovensku.
Jedním z dalších úspěchů poslední doby je nová možnost neinvazivní ventilace. Jak vysvětlila MUDr. Dostálová, pokud pacient potřebuje podporu dýchání více než 12 hodin, je potřeba ji zajistit nejen ve spánku, ale i v době bdělosti. Novou možností je neinvazivní ventilace, která umožňuje nastavení celkem čtyř ventilačních režimů. Tento přístroj je od 1. 7. 2022 hrazen z veřejného zdravotního pojištění, hranicí je potřeba neinvazivní ventilační podpory více než 12 hodin. Výhodou tohoto přístroje je např. nepřerušení ventilační podpory v době jídla, možnost použití náustku, což odlehčí od masky, ale i záložní baterie, možnost přichycení na vozík nebo telemetrického sledování. To vše podle MUDr. Dostálové zlepšuje prognózu nemocných a zvyšuje kvalitu jejich života. Po roce sledování užívání tohoto přístroje lékaři na Spánkovém oddělení Neurologické kliniky data potvrdila, že u pacientů nejenže nedocházelo ke zhoršování, ale v řadě parametrů došlo naopak ke zlepšení, což je u progresivního onemocnění, jako je DMD, obrovský posun.
O dobré úrovni péče o pacienty s DMD svědčí podle doc. Haberlové i to, že ČR má jedna z nejlepších dat, pokud jde o časnost záchytu tohoto onemocnění, což přičítá především dobré organizaci pediatrické péče. „Pokud jde o novorozenecký screening, jeho zásadní podmínkou je dostupnost kauzální léčby ihned po narození, což zatím nenastalo. Jediný u nás schválený kauzální lék Translarna je indikován od dvou let věku,“ doplnila s tím, že doufá, že pokud bude dostupná genová terapie určená i pro časný věk po narození, podaří se tento novorozenecký screening prosadit. Pilotní projekty v některých zemích již začaly, v ČR zatím lékaři mapují terén a učí se ze zkušenosti s novorozeneckým screeningem u SMA. „Zavedení novorozeneckého screeningu je za mne jako dětského neurologa tou nejlepší cestou. Předcházet u vzácných onemocnění rozvoji choroby znamená hledat ji právě v časných fázích a ihned léčit,“ zdůraznila doc. Haberlová.
Nakolik ovlivňují hormony kvalitu života chlapců s DMD
Se zajímavými daty z klinické studie zkoumající vliv terapie testosteronem u pacientů s DMD seznámila přítomné dr. Claire Woodová z Kliniky dětské endokrinologie v nemocnici v Newcastle upon Tyne ve Skotsku. Jak připomněla, k častým problémům, které na jejím pracovišti u pacientů s DMD řeší, patří omezený vzrůst, bolesti kostí a zlomeniny, adrenalinová suprese, opoždění puberty a obezita.
Nedostatečný vzrůst chlapců a mladých mužů s DMS ovlivňují dva aspekty – kortikosteroidy, které užívají, a onemocnění samo o sobě. Již před užíváním kortikosteroidů je průměrný vzrůst pacientů s DMD v pěti až šesti letech o 25 procent menší ve srovnání s jejich zdravými vrstevníky. „Malý vzrůst má i psychický dopad a naše jedenáctileté pacienty právě nedostatečná výška velmi trápí. Vysoké dávky kortikosteroidů redukují zánět, potlačují funkce imunitního systému atd., ale jejich dlouhodobé užívání ve vysokých dávkách může zastavit nadledvinky v produkci vlastních kortikosteroidů,“ uvedla dr. Woodová s tím, že nedostatek adrenalinu je velmi obtížné diagnostikovat. Projevuje se bledostí, slabostí, letargií, průjmem, zvracením. V takovém případě ale rozhodně nedoporučuje přestat léky užívat.
Kromě výšky ovlivňuje onemocnění i opožděný nástup období puberty. Přitom právě testosteron je zásadním hormonem pro zdraví kostí. Až polovina hochů s DMD ztrácí schopnost chůze, často právě následkem zlomeniny, zhruba ve 13 letech. „Oddálení puberty má také obrovský psychologický dopad. V pubertě probíhající změny zlepšují náladu, sebedůvěru, podporují virilizaci a vývoj mužských pohlavních orgánů. Pokud by se podařilo nastartovat pubertu v normálním věku, tedy v 11–12 letech, kosti by zesílily,“ vysvětlila dr. Woodová důvody, které ji vedly k zahájení studie podávání testosteronu, který má obrovský benefit nejen pro kosti, kdy akceleruje růst, ale zvyšuje i svalovou hmotu a sílu, udržuje minerální denzitu kostí, zvyšuje produkci buněk a má i nepostradatelný psychologický efekt. Jak popsala, studie probíhala u 15 hochů s opožděnou pubertou, kterým byl měsíčně intramuskulárně po dobu dvou let podáván testosteron. „Odezva pacientů byla velmi příznivá, terapie byla dobře tolerována, podpořila endogenní produkci testosteronu, došlo ke zlepšení objemu kontraktilních svalů. Studie naznačuje příznivý vliv testosteronu na základní chorobný proces. Testosteron posílil kosti, výška hochů se během studie zvýšila o cca 10 cm a zjistili jsme, že kvalita života hochů se velmi zlepšila. Zvýšilo se jejich sebevědomí mezi vrstevníky, a to i když nedosáhli stejného vzrůstu. Povzbudivým zjištěním také bylo, že testosteron se zdál stabilizovat fraktury kostí,“ shrnula závěry studie dr. Woodová.
Jak upozornila, další důležitou oblastí, která pacienty s DMD trápí, je obezita. Jde o složitou oblast, protože u těchto pacientů je hned několik příčin: genetické faktory, snížená mobilita, výběr stravy a v neposlední řadě i vliv medikace. Problémem je, že obezita může negativně ovlivnit fyzické funkce, zvýšit riziko pádů a zlomenin a zhoršit metabolické komplikace. „Domníváme se, že čím déle je pacient na kortikosteroidech a je současně obézní, tím více narůstá riziko metabolických komplikací. Chlapci mají pak často problém s TK, s krevními cukry, inzulinovou rezistencí, vysokými hodnotami tuku a cholesterolu. I zde je důležitá prevence, tedy snažit se předejít rozvoji obezity,“ zdůraznila dr. Woodová s tím, že v tomto případě strategie, která je u běžné populace jednoduchá, tedy snížit kalorický příjem a zvýšit výdej, je u pacientů s DMD obtížná. „Nemohou zvýšit cvičení, jediné, co mohou, je být opravdu opatrní, pokud jde o přijímané kalorie. Zde zase víme, že v době zahájení léčby kortikosteroidy začínají přibývat na váze. I v tomto ohledu proto mnoho očekáváme od nových kortikosteroidů, které přicházejí na trh,“ dodala.