Za roli policisty v snímku z roku 2000 Traffic - nadvláda gangů obdržel Oscara za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli, Zlatý glóbus, Cenu BAFTA a řadu dalších ocenění. Za roli ve filmu Alejandra Gonzáleze Iñárrita 21 gramů byl nominován na Oscara za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli a získal cenu BAFTA.

V roce 2008 del Toro hrál argentinsko-kubánského revolucionáře Ernesta Che Guevaru ve dvoudílném biografickém filmu Che. Úspěšný film si při premiéře v New Yorku a Havaně vysloužil potlesk vestoje. Za roli del Toro získal i cenu pro nejlepšího herce na filmovém festivalu v Cannes. Jeho ztvárnění této postavy se zalíbilo i vůdci kubánské revoluce Fidelu Castrovi, po jehož boku Che Guevara bojoval, a už v roce 2008 si del Toro přijel do Havany pro cenu za celoživotní dílo.

Benicio del Toro, který je dlouholetým fanouškem hororového žánru, zaujal i rolí v americkém hororovém snímku Vlkodlak (2010) a o čtyři roky později na plátně ztvárnil nechvalně proslulého kolumbijského narkobarona Pabla Escobara. Za roli ve snímku Sicario: Nájemný vrah (2016) si vysloužil další nominaci na cenu BAFTA.

V roce 2012 debutoval také jako režisér jedné z povídek koprodukčního povídkového filmu 7 dní v Havaně.