Fluorochinolony jsou antibiotika, která si dnes pacienti odnášejí z lékárny na záněty dýchacích či močových cest i jiné infekce – jenže bohužel z velké části případů nesprávně. Tato u nás hojně předepisovaná antibiotika totiž nejenže lvím dílem stojí za rostoucí antimikrobiální rezistencí, ale navíc mají podle nových zjištění poměrně frekventní závažné nežádoucí účinky. Evropská léková agentura proto nyní vydala omezení indikací, v nichž by tyto přípravky měly být nasazovány. Lékaři by tak po fluorochinolonech neměli sahat u mírných infekcí typu akutní bronchitida a až poslední volbou by měly být i u středně závažných nákaz. Má se tak jednat o rezervní antibiotika, která budou pomáhat pacientům se závažnými chorobami, jako je tyfus, nebo těm, u nichž jiné léky selhaly.
Aktivní, zdravý člověk ulehne s nachlazením, na které dostane od lékaře antibiotika. Po několika týdnech začne mít problémy s pohybem, které ve finále vedou k trvalé invaliditě. To je typický příklad, který odborníci zkoumající nežádoucí účinky fluorochinolonů vidí u pacientů, kteří zřejmě byli těmito léky poškozeni. Odhaduje se přitom, že poškození šlach se objeví u jednoho pacienta z dvou stovek léčených (byť nahlášené případy tvoří jen zlomek).
„Fluorochinolony jsou zatím ještě účinná antibiotika, ale jejich bezpečnost je nižší, než jsme očekávali,“ konstatuje člen centrální koordinační skupiny Národního antibiotického programu Michal Prokeš. „Poškození šlach fluorchinolony není zdaleka tak vzácnou příhodou, jak by se myslelo. Ještě častěji k němu dochází, když člověk užívá současně kortikoidy jako tablety nebo má kortikoidový obstřik velkého kloubu. Fluorochinolony také mohou způsobit trvalé poškození,“ dodává Prokeš.
Mezi další nežádoucí účinky patří arytmie, které mohou pacienta i zabít. „Když se fluorochinolony kombinují s dalšími léky, dochází k poškození pacienta a úmrtím daleko častěji. Přitom může jít o léky, které samy arytmii léčí, případně jde o léky na depresi či schizofrenii,“ přibližuje Prokeš. Fluorochinolony interagují i s jinými léky. Vedle glukokortikoidů zvyšují účinnost warfarinu nebo například prodlužují účinek léku na spaní zolpidemu, reakce hrozí také u nesteroidních antirevmatik či tizanidinu.
V neposlední řadě pak fluorochinolony poškozují přirozenou střevní i kožní mikroflóru, což pak zvyšuje vnímavost pacienta k dalším infekcím. Velkým problémem je klostridiová kolitida, která vzniká v nemocnicích v 90 procentech právě v návaznosti na užívání antibiotik narušujících střevní mikroflóru. „Objevují se i epidemie v domovech sociální péče, kde se pak smrtnost pohybuje okolo 90 procent,“ dodává Michal Prokeš.
Co země, to jiné indikace
Právě nežádoucí účinky vedly k přehodnocení fluorochinolonů. U jeho počátku stály americké skupiny poškozených pacientů, které přiměly Ústav pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k tomu, aby u fluorochinolonů provedl v letech 2015 a 2016 přehodnocení. Výsledkem bylo doporučení omezit nasazování těchto léků na nezávažná a méně závažná onemocnění. Podobné hodnocení se stejnými závěry provedl poté také kanadský a švýcarský lékový ústav, v polovině roku 2017 se do přehodnocování pustila také Evropská léková agentura (EMA). Česká republika přitom byla v tomto přehodnocení hlavním zpravodajem.
„V popředí přehodnocení byl nový typ nežádoucích účinků. Jednalo o velmi závažné nežádoucí účinky, které vedou k těžké invaliditě pacienta. Jsou to účinky dlouhodobé, my se obáváme, že i trvalé. Jde sice o nežádoucí účinky, které jsou známy a popsány, ale nové je to, že se často kombinují různé typy. Pacient tedy netrpí jen jedním přetržením šlachy, ale má celý komplex problémů. Tyto specifické nežádoucí účinky postihují především pohybový aparát, periferní a centrální nervový systém,“ nastiňuje Eva Jirsová z oddělení farmakovigilance Státního ústavu pro kontrolu léčiv. Ve finále se tak jedná o balík problémů zahrnující bolesti svalů, šlach a kloubů, trvalé brnění, ztrátu kožního čití, poruchy smyslů v podobě ztráty chuti nebo čichu, enormní únavu, poruchy spánku, úzkosti, deprese a další.
Přehodnocení přitom bylo velmi komplexní a podrobné – zahrnovalo celkem 14 látek (čtyři starší chinolony a deset fluorochinolonů) obsažených v mnoha stovkách obchodovaných přípravků od řady farmafirem plus všechny indikace, v nichž se léky v Evropě podávají. „V Evropě byly naprosto neharmonizované. Řekli jsme tedy, že když už hodnotíme závažné riziko, půjdeme také do toho, že harmonizujeme indikace v celé Evropě, aby tu nezůstal žádný přípravek, který by měl mezi indikacemi něco nezávažného a nesprávného,“ přibližuje Jirsová.
Už žádné preventivní nasazování
Při hodnocení nahlášených závažných a dlouhodobých nežádoucích účinků, které byly s vysokou pravděpodobností způsobeny fluorochinolony, přitom bylo shledáno, že zhruba třetina indikací byly velmi mírné infekce, kdy lék vůbec neměl být nasazován. „Přitom na počátku hodnocení Švédi a Norové vůbec nechápali, proč o tom mluvíme, když u nich se fluorochinolony používají jen kontrolovaně v nemocniční praxi a nikdy ne volně v ambulancích. Užívají se tedy minimálně jen tam, kde je to opravdu potřeba. Většina Evropy to má bohužel jinak a je tam velké nadužívání,“ konstatuje Eva Jirsová.
Výsledkem přehodnocení, které bylo jednomyslně přijato, je pozastavení registrace čtyř starších chinolonů (které však v ČR nejsou registrovány) a výrazné omezení indikací u deseti fluorochinolonů (v ČR jich máme sedm – ciproxloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin a prulifloxacin) s doplněním upozornění na možné riziko těžkých nežádoucích účinků. Indikace přitom byly rozděleny do několika skupin. Co se týče závažných infekcí, jako je břišní tyfus, mor, infekce kostí a kloubů, infekcí u cystické fibrózy či těžce imunitně oslabených, zůstává indikace beze změny. U středně závažných infekcí (záněty močového měchýře, chronická bronchitida či akutní sinusitida) by měli lékaři sahat po jiné léčbě, která je bezpečnější, a fluorochinolony by měly přijít na řadu jen tehdy, když pacient z konkrétních důvodů nemůže dostat bezpečnější terapii.
„Třetí skupina jsou indikace mírné, a ty jsme zrušili. Fluorochionolony nemají být podávány k léčbě žádné mírné nebo samouzdravné infekce, jako je laryngitida, faryngitida či akutní bronchitida. Nemají být také podávány k prevenci nebo profylaxi, například u cestovatelského průjmu, opakovaných močových infekcí nebo při chirurgickém výkonu,“ shrnuje Eva Jirsová. Lékem první volby by přitom měl být v mnoha případech penicilin, u něhož rezistence téměř nepředstavují problém.
Přehodnocení nyní 11. března potvrdila Evropská komise, takže teď lékaři dostanou dopis informující o zavedení opatření. Zároveň mají být nadále shromažďována data, spotřeby léčiv a zároveň se bude kontrolovat, zda se k lékařům informace dostaly.
U některých nemocničních infekcí začínají být fluorochinolony nepoužitelné
U fluorochinolonů je ovšem vedle nežádoucích účinků na lidské zdraví nutno zmínit další neblahý efekt, který je v zásadě ještě nebezpečnější. Nadužívání totiž zvyšuje rezistenci nejen na fluorochinolony samé, ale i na další druhy antibiotik. „V klinickém pohledu to vede k selhání antibiotické léčby a zvýšené smrtnosti. Podle Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí v Evropě umírá několik desítek tisíc pacientů právě na infekce vyvolané multirezistentními bakteriemi. Navíc je třeba si uvědomit, že řada oborů, jako je transplantační medicína, hematoonkologie či interní medicína, jsou s používáním antibiotik velmi spjaty, protože život zachraňující léčebné procedury bývají spojeny s přechodnou poruchou nebo snížením imunity, a pokud nemáme léky na infekce, které vznikají velmi snadno, veškeré úsilí padá vniveč,“ konstatuje Otakar Nyč z Ústavu lékařské mikrobiologie 2. LF a FN Motol. „Zejména v nemocnicích, kde je spotřeba antiinfektiv vyšší, dosahuje rezistence některých bakterií takového stupně, že jsou fluorochinolony pro léčbu prakticky nepoužitelné,“ dodává.
Co vlastně vedlo k nadužívání této skupiny antibiotik? První fluorochinolony se začaly používat od roku 1986 a postupně přicházely na trh další. Jde přitom o antibiotika se širokým spektrem účinnosti (i když u grampozitivních bakterií mají účinek slabší), která se dobře vstřebávají, takže se jejich efekt blíží nitrožilnímu podání. Roli v oblibě pak nepochybně hraje také nízká cena. Ve výsledku se tak tyto léky v přemíře užívají jak v nemocnicích, tak při léčbě komunitních infekcí. „Bohužel víme, že je mnoho lékařů, kteří s vědomím výborné účinnosti, ale s podceňováním rizik, fluorochinolony nadužívají a podávají je pacientům i na celkem banální infekce,“ konstatuje Eva Jirsová.
„Na fluorchinolonech bylo vidět, že tam, kde byla velká spotřeba, rezistence vznikla velice rychle. Co je smutné, je to, že u nás měly být fluorochinolony určeny pro problematické infekce, u kterých jsme už rezistence měli, jako je Pseudomonas aeruginosa. Jenže když v Hradci Králové srovnávali rezistenci, stoupla od roku 1992 do roku 1995 z tří na 38 procent,“ uvádí předsedkyně subkomise pro antibiotickou politiku a používání fluorochinolonů ČLS JEP docentka Vilma Marešová z Kliniky infekčních nemocí 2. LF.
Pokud se podíváme na mezinárodní srovnání, jsou oblasti, kde jsme na tom co do rezistence k fluorochinolonům průměrně, bohužel jsou ale i bakterie, které u nás bývají častěji odolnější než ve většině zemí. Poměrně dobře jsme na tom s rezistentní e.Coli způsobující hlavně infekce močového systému, kde jsme v roce 2017 reportovali kolem 25 procent rezistencí (evropský průměr je necelých 26 procent). V nemocničních infekcích však hraje prim Klebsiella pneumoniae způsobující zápaly plic, záněty močového systému či sepse, která je u nás k fluorochinolonům rezistentní skoro v 50 procentech (evropský průměr je 31 procent). Za posledních dvanáct let se přitom u této bakterie zvýšila rezistence o deset procent. Problematická je také zmíněná Pseudomonas aeruginosa, u níž se v Česku vyskytuje rezistence v 30 procentech, zatímco evropský průměr je o deset procent nižší.
„Řešení nepříznivé situace spočívá samozřejmě ve změně způsobu zacházení s antibiotiky, to znamená snížení spotřeby na obecné úrovni a především racionální a cílené užívání této skupiny na základě laboratorně ověřené citlivosti,“ zdůrazňuje Otakar Nyč. „Subkomise pro antibiotickou politiku bere fluorochinolony jako léky rezervní, indikované jen v situacích, kde jsou jiná antibiotika in vitro neúčinná nebo nevhodná z důvodu toxicity, nežádoucích účinků nebo alergie,“ dodává Vilma Marešová.
Michaela Koubová
