Virové mutace pokračují v evolučním trendu. Pořádně nám zatopí, ale překonáme je
Jan KašpárekNový koronavirus pokračuje v mutačním trendu. Naprostá většina změn upadne do zapomnění, jiné — zákonitě ty nebezpečnější — ale trýzní svět a vyvolávají obavy o spolehlivost očkování. Novinky o mutacích shrnujeme v tradiční analýze.
SARS-Cov-2 nadále přirozeně mutuje. Roste počet virových variant, z nichž většina ihned upadá v zapomnění. Některé, vybavené zvláštními evolučními výhodami v čele s větší nakažlivostí, ovšem k naší smůle přežívají, nebo dokonce postupně převládají. Problematika mutací, natožpak virové evoluce je krajně komplikovaná, provázená terminologickými a mediálními zmatky. Po delší době proto přinášíme další souhrn aktuálních poznatků.
Změn v genetickém kódu viru je nesmírně mnoho a vědci neustále objevují nové. Výskyt jednotlivých variant viru se přitom často mapuje jen stěží. Zmutovaný SARS-Cov-2 se od svých předků liší v nepatrných, byť svým důsledkem často závažných detailech, jejichž sledování vyžaduje čtení kódu — sekvenování. Tomu se státy napříč světem věnují ve velmi různé míře, ač strategický význam sledování virových variant soustavně roste.
Česká republika v míře sekvenování nepatřila ke špičce. Situace se začala měnit až z iniciativy expertů. A analytické kapacity v příštích měsících snad dále posílí. Vláda na sekvenování nedávno vyčlenila 160 milionů korun. Ministr zdravotnictví Petr Arenberger (nestr. za ANO) avizoval, že se kapacita rozšíří na asi 8400 vzorků měsíčně. Zkoumat se mají hlavně nálezy podezřelých případů, typicky nakažených lidí s plným očkováním.
Z variant, o kterých pojednává následující text, se u nás zatím vyskytla většina: „britská“ B.1.1.7, „jihoafrická“ B.1.351 a „indická“ B.1.617. Nejhorší z „brazilských“, P.1, jsme zatím ušetřeni. Zatím, neboť v pandemii, a u nás zvláště platí, že co není, může velmi rychle být.
Mutace samy o sobě indickou katastrofu nevyvolaly
Světová pozornost se nyní stáčí k Indii. Ta trpí devastující vlnou epidemie s denními přírůstky, jež o víkendu přesáhly 350 tisíc. Na covid-19 v zemi umírá asi 2800 lidí denně. Údaje jsou přitom násobně podhodnocené. Nemocnice praskají ve švech, dochází kyslík a léky, indické kapacity intenzivní péče i podpůrných přístrojů nestačí pomoci všem. Jak řekla na pondělním webináři přední indická žurnalistka Barkha Dutt, „Všechny špatné vědecko-fantastické filmy se v Indii nyní staly skutečností.“
Řada států včetně velmocí a Světové zdravotnické organizace (WHO) přislíbila personální i materiální pomoc. WHO do boje s nákazou stáhla 2600 pracovníků z jiných zdravotních programů. Spojené státy americké coby jedna z nejproočkovanějších zemí na světě uvolňuje zbytné zásoby AstraZenecy (u nás nově zvané Vaxzervia), dohromady na 60 milionů dávek. Kdy a nakolik pomohou Indii, není jisté, byl to ovšem právě tlak na solidaritu s globálním Jihem, který americkou vládu k rozhodnutí přiměl.
Napříč Indií se zpřísnila protiepidemická opatření a křivky někdy jistě zamíří dolů. I proto, že hospitalizace a statisticky nevyhnutelná úmrtí následují až s odstupem za samotnou nákazou. Je však jisté, že přinejmenším následující měsíc bude otřesný. Data sice v přepočtu na počet obyvatel (téměř 1,4 miliardy) působí titěrně, nevypovídají ovšem nic o konkrétní podobě epidemie. Dlužno dodat, že indický zdravotní systém je v poměru k populaci výrazně slabší než například náš.
V katastrofické vlně sehrálo roli více faktorů. V prvé řadě jde o sérii epidemiologických pochybení. I během varovného nárůstu křivek se konala tisícihlavá veřejná shromáždění, a to včetně masových předvolebních mítinků premiéra Naréndy Módího. Možná se ale promítá i rozšíření nových virových variant. V Indii řádila „britská“ B.1.1.7 i staré varianty, přidala se ovšem další, nyní globálně sledovaná B.1.617.
Není úplně nová, výskyt se dohledal až do loňského podzimu. Teď se ale šíří a v některých indických regionech je dominantní. Vztah B.1.617 se současnou epidemií není zcela jednoznačný. Indie sice eviduje celou řadu variant, sekvenuje však jen minimálně — její data jsou tudíž neurčitá. Přestože nově probuzený zájem o B.1.617 vybízí k logickému propojení s epidemickou vlnou, příčinný vztah nelze jasně popsat. Nabízí se hypotéza, podle níž nová varianta převládá souběžně s větší mírou nákazy a podporuje ji, než aby ji sama o sobě způsobila.
Dat není mnoho, snad zaberou vakcíny
B.1.617 se rychle objevila v asi dvaceti zemích světa, především ve Velké Británii. Obavy přiživuje i slabá představa o tom, co mutant vlastně dělá. Je vybaven třinácti změnami genetického kódu. Tři z nich jsou ve spike proteinu: E484Q, L452R a P681R. Velmi pravděpodobně zvyšují schopnost viru vázat se na lidské buňky, tedy nakažlivost, a naopak snižují vazbu protilátek. Čili posilují pravděpodobnost, s níž se patogen vyhne imunitní reakci, a to i u očkovaných. Takovým mutacím se někdy říká „únikové“.
E484Q je podobná delší dobu známé E484K, jež se nachází ve virových variantách vybavených nejsilnější schopností unikat protilátkám: „jihoafrické“ B.1.351 a hlavní „brazilské“, P.1. Rozdíl tkví v druhu nově dosazené aminokyseliny. I nová záměna zřejmě zhoršuje vazbu protilátek, a naopak zlepšuje kontakt s lidským ACE2 receptorem, přes nějž se SARS-Cov-2 přichycuje na buňky.
L452R je známá z dřívější „kalifornské“ varianty viru, B.1.429. Je potenciálně nebezpečná podobně jako výše zmíněná. Poslední ze zmíněných mutací, P614R, opět zřejmě zvyšuje účinnost koronaviru ve vazbě na buňky. Dohromady jde o nebezpečné spojení, jež odpovídá evolučně výhodnému trendu.
B.1.617 se stalo v médiích zvykem označovat za „dvojitou mutaci“. Termín je ale falešný a experti se proti němu vymezují. Mutací je totiž ve variantě více a samy o sobě nejsou nezvyklé. Varovné je spíše, že se v nové variantě rekombinují, tedy vytvářejí nové propojení změn, jež jsme dříve pozorovali jinde.
Situace kolem B.1.617 je dynamická a bude se odvíjet jak od důslednosti snah o zablokování mutanta uvnitř indických hranic, tak od jeho evolučních vlastností, respektive od schopnosti soupeřit s jinak převažující B.1.1.7. Informací o skutečné nebezpečnosti „indické“ varianty jistě přibude, stejně jako studií zkoumajících odolnost proti vakcínám. Zatím se zdá, že by proti B.1.617 měla víceméně fungovat alespoň vakcína vyvinutá přímo v Indii — inaktivovaný preparát Covaxin.
Česká republika Indii nově zařazuje mezi země s extrémním rizikem nákazy, kam je zakázáno cestovat. Zjevně pozdě. Jak v sobotu oznámil ministr zdravotnictví, nová varianta SARS-Cov-2 se již dostala na Královéhradecko. Snad se ji ale podařilo izolovat. „Máme to relativně dobře vytrasováno,“ uvedl Arenberger.
„Jihoafrická“ mutace: problém, ale snad překonatelný
Největší rozruch dlouhou dobu budila „jihoafrická“ varianta B.1.351. Podle nedávné týdenní zprávy WHO se objevila v pětaosmdesáti státech: jižní Africe, severní Americe, Evropě, jihovýchodní Asii i Austrálii. Je vybavena mutacemi zajišťujícími nejen větší nakažlivost, ale především výjimečnou schopnost oslabit účinek protilátek včetně těch z očkování.
Jihoafrická republika v únoru ukončila očkování AstraZenecou/Vaxzervií, neboť se ukázalo, že proti infekci B.1.351 poskytuje jen minimální ochranu. Pozdější data naznačují, že daný preparát chrání před těžkým průběhem covidu-19 alespoň částečně. Čínský inaktivovaný Sinopharm má data jen z laboratorních podmínek, kde si vedl relativně dobře. Proti B.1.351 prý působí v Zimbabwe, kde je nebezpečná varianta dominantní.
Pro další vakcíny buď nejsou relevantní data, nebo ze zkoušek vycházejí se sníženou, ale stále použitelnou statistickou účinností (jako Johnson & Johnson/Janssen a Novavax). Efekt proti vážnému covidu-19 bude snad výrazně vyšší, než kolik udává technický parametr účinnosti.
Svět čeká na výsledky mRNA vakcín: Comirnaty (BioNTech/Pfizer) a Moderny. Prvá jmenovaná si odnesla nejasné výsledky z laboratorních zkoušek. Výrobce ale nedávno uvedl, že při praktických testech v Jihoafrické republice dosáhl stroprocentní účinnosti. Z mRNA látkami vysoce proočkovaného Izraele na druhou stranu zní, že B.1.351 i u části vakcinovaných ochranu prolamuje.
Pfizer a BioNTech poslední dobou zkoumají, zda by proti únikovým mutacím nezabralo podání tří očkovacích dávek místo běžných dvou. Současně se pracuje na vývoji přeočkování, takzvaného boosteru. Moderna již v březnu pro takový preparát spustila klinické zkoušky. V úhrnu se zdá zřejmé, že B.1.351 představuje nebezpečnou komplikaci, ve střednědobém horizontu však snad překonatelnou.
Nešťastný produkt brazilského „promořování“
Jak jsme popisovali dříve, „brazilských“ variant je více, nejdůležitější a nejhorší je však P.1. Je mnohem nakažlivější než starší varianty (podle některých předběžných modelů opravdu extrémně), snižuje vazbu protilátek a zdá se, že může způsobovat horší průběh onemocnění i mladším lidem. Nese tři hlavní mutace, E484K, N501Y a K417T. Od B.1.351 se zde liší jen jinou aminokyselinou (threoninem) dosazovanou na 417. pozici virové bílkoviny.
P.1 zachytilo sekvenování ve velké části jižní Ameriky, obavy budí vzestup případů ve Spojených státech, a hlavně v Kanadě, varianta se nachází v menším množství napříč Evropou od západu po Německo, objevili ji v Indii, Japonsku i Austrálii. Vedle B.1.351 budí asi největší znepokojení vůbec.
Jak si proti ní stojí vakcíny? Pro Comirnaty jsou k dispozici údaje z laboratorních zkoušek, další pro oba mRNA preparáty, Comirnaty i Modernu, vyšly zatím jako předběžné. Z pokusů se zdá, že by očkování mělo fungovat, byť možná mírně oslabeně, schází ale údaje z praxe. Podobně lze hovořit o AstraZenece/Vaxzervii, byť u ní se z principiálních důvodů očekává trochu horší efekt. Vcelku slušnou účinnost proti P.1 hlásila čínská inaktivovaná vakcína CoronaVac/Sinovac, která se v Brazílii od podzimu testuje v rámci klinických zkoušek.
Aby obav nebylo málo, z Brazílie se hlásí záchyty atypických mutací: E484Q místo „běžné“ E484K (podobně jako v případě „indické“ varianty) či odchylky od „britské“ N501Y k N501T. Podobné úpravy nemusí nic nutně znamenat. Běžně se objevuje veliké množství nových změn i rekombinací starších, aniž se dané varianty projevily jako evolučně účinné.
P.1 je každopádně spolu s méně nakažlivou (ale únikovou mutací E484K rovněž disponující) linií P.2 odpovědná za případy opakovaných infekcí. První takový se datuje již k Vánocům 2020. Únikové mutace a reinfekce jsou spojované s opětovnou epidemickou vlnou v již dříve „promořeném“ brazilském městě Manaus. Podle výzkumu nedávno publikovaného v časopise Science P.1 snižuje průměrnou ochranu, již poskytuje dříve prodělaný covid-19, o více než polovinu.
Před časem se objevily zprávy o výskytu „brazilské mutace“ na území České republiky. Projevily se však limity geografických pojmenování: jak se ukázalo, nešlo o nejnebezpečnější P.1, ale zmíněnou starší P.2. Jak v polovině dubna řekla ředitelka Národní referenční laboratoře pro chřipku a nechřipková respirační virová onemocnění, Helena Jiřincová, tuto variantu v domovině její schopnější sestra již víceméně vytlačila.
„Brigita“ podle očekávání převládá
Na Západě jsou varianty vybavené únikovými mutacemi naštěstí v menšině. Dominuje tu „britská“ B.1.1.7. Připomeňme, že se šíří od loňského podzimu, výjimečně důsledné sekvenování Velké Británie ji ve větší míře zachycuje od prosince. Oproti starším variantám se vyznačuje citelně zvýšenou nakažlivostí. Promítla se i v české epidemické vlně na přelomu letošní zimy a jara.
Otázkou zůstává, zda a případně jak je B.1.1.7 smrtnější. Výzkumy publikované v odborných časopisech Nature a The British Medical Journal shodně uváděly nárůst rizika smrti při nákaze danou variantou o více než polovinu. Jiná studie zveřejněná žurnálem Lancet našla u nemocničních pacientů s B.1.1.7 větší virovou nálož, ale nijak odlišné riziko úmrtí. Pragmaticky lze shrnout, že je třeba s vyšší nebezpečností nákazy na místě preventivně počítat. I pokud by samotný mutant smrtnější nebyl, více obětí statisticky vyplývá již z jeho nakažlivosti.
Americké Centrum pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) počátkem dubna konstatovalo, že B.1.1.7 představuje na území Spojených států dominantní variantu. Vývoj odpovídá modelům ze začátku roku. Podobně předvídatelně (a předvídaně) „britská“ varianta převládla u nás. Podle všeho jasně překonala i „československou“ variantu, B.1.258, jež se s některými mutačními vychytávkami rozšířila při epidemické vlně na podzim 2020.
Změnu ve Spojených státech provází poněkud vyšší podíl mladých lidí mezi hospitalizovanými — tedy podobný trend, který hlásili mnozí lékaři z české první linie. Jak upozorňují New York Times, v kontextu Spojených států se promítá více faktorů. Statisticky je menší podíl starších lidí v hospitalizacích zjevně ovlivněn i značnou proočkovaností, a naopak rizikovějšími podmínkami mladých.
Od února se objevují záchyty B.1.1.7 kombinované s mutací E484K, onou únikovou změnou známou z „jihoafrické“ varianty či „brazilské“ P.1. Novinka vzbudila obavy z nepříznivého evolučního trendu a potenciálního ohrožení přinejmenším části očkované populace — tím spíše, že se po prvotním výskytu ve Velké Británii upravená varianta objevila i u několika pacientů ve Spojených státech, dost možná vlivem zcela nezávislé mutace. Nové případy naštěstí neevidujeme.
B.1.1.7 se od starších variant odlišuje celkem sedmnácti změnami v rozložení aminokyselin. Významná je výše zmíněná a bohužel již běžná N501Y odpovědná za vyšší vazbu k našim buňkám. Následuje Δ69/70 vzbuzující zprvu obavy z oslabení imunitní odpovědi. U „britské“ varianty sice výsledky některých očkovacích zkoušek opravdu o pár procentních bodů poklesly, změna ale není vážná.
Mutace neznamenají konec světa, přinášejí však varování
Virus zkrátka mutuje. Pomaleji než jiné RNA viry (včetně třeba chřipky), ale rychleji, než by se nám nyní hodilo. Tím, že mezi jednotlivými variantami probíhá darwinovský výběr, se přirozeně prosazují ty účinnější, nebezpečnější. Jediné štěstí je, že SARS-Cov-2 není v mutacích alespoň zatím zvlášť kreativní a jeho směřování se zdá poměrně jednoznačné.
Hlavní evoluční výhodou je vyšší nakažlivost. Ta teoreticky může, ale nemusí vést k nižší patogenitě, tedy závažnosti vyvolaného onemocnění. Zatím se nezdá, že by se něco takového dělo. Únikové mutace a oslabování účinku vakcín se zřejmě stane významnou mutační předností až v zemích s vysokou mírou imunity. Stálá dominance B.1.1.7 v Evropě ukazuje, že selekční tlak zatím zřejmě není takový, aby si vynutil výlučnou působnost variant s „protiimunitními“ mutacemi.
Výskyt nových variant, potenciálně odolnějších k protilátkám, není důvodem k odmítání očkování. Naopak: možné snížení účinnosti vakcín u některých nakažených zdaleka neznamená jejich zbytečnost. Tím, že převládají infekčnější linie, navíc posiluje nutnost proočkovat co největší část populace. Jak jsme nedávno popisovali, odhady prahu kolektivní imunity se posunuly ze dvou třetin obyvatelstva na osmdesát až devadesát procent. Výzvy, které nám novými variantami vyvstávají, jsou tedy nesnadné. Ale překonáme je.